1。1。1喹诺酮杀菌机理

喹诺酮类杀菌，第一步作用于细菌II型拓扑异构酶，第二步作用分为两种情况，一种是对革兰氏阴性菌而言，另一种是对革兰氏阳性菌而言，前者主要靶点是DNA旋转酶，后者主要靶点是IV型拓扑异构酶，这两种酶都是细菌生长所必需的酶。喹诺酮类与细菌受作用的酶形成复合断裂体，导致细菌DNA复制和移动均受到阻碍，无法进行复制，细胞死亡，抑菌作用从而得以发挥。但是，这种抑菌作用是可以逆向发展的，当不再施药之后细菌便可以重新获得生命，继续滋生。细菌在低剂量药物的长时间作用下依旧会缓慢步向死亡，但它之中到底蕴含着什么毒理机制暂时还不清楚。复合体中的DNA按一定的保守顺序依次断裂，药物对复制和移动的牵制抵御能力决定了复合体的稳定性[[[] 程古月, 郝海红, 戴梦红,等。 喹诺酮类抗菌作用机理的研究进展[C]// 中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十二次学术讨论会。 2013。]]。对此方面的研究发展至今为止，虽然有几个三元复合体晶体结构已经被解析出来了，但结果还没有得到统一定论，最新发现的非催化镁离子模型能够很好地解释许多耐药性物质突然发生变异的位点之间的立体构效关系。大剂量的喹诺酮类药物被一次性应用时，细菌受到强烈攻击，染色体大量发生断裂，细菌失去活性，从而可以达到杀菌的目的。因为喹诺酮类药物的结构存在差别，细菌的死亡方式也各有异处[[[] Malik M, Hussain S, Drlica K。 Effect of anaerobic growth on quinolone lethality with Escherichia coli。[J]。 Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 2007, 51(1):28-34。]]：举例而言，第一代的萘啶酸依赖于细菌的蛋白质合成，在厌氧性前提下会失去活性；第二代的诺氟沙星虽然也依赖于蛋白质合成，但当药物浓度高时在厌氧前提下仍然能够起到杀菌作用；环丙沙星则不依赖于蛋白质合成，在厌氧前提下，如果环丙沙星浓度够高，它依然能够消灭细菌；此外，对于第三代的PDl61144来说，无论是蛋白质的合成抑制作用，抑或是厌氧前提，都几乎对杀菌活性不产生任何实质性影响。

1。1。2 喹诺酮的基本理化性质

目前，实际生产中使用的是第3代喹诺酮类药物（FQs），本次试验检测的三种药物也是氟喹诺酮类。 FQs多为淡黄色或白色粉末状结晶物质，没有臭味，味道有些许涩苦，具有吸湿性等性质。熔点多在200℃以上，盐类的熔点可超过 300℃[[[] 夏清海。 氟喹诺酮类抗生素分析新方法及其应用的研究[D]。 昆明理工大学, 2014。]]。药物分子主体中因含有酸性基团-羧基而表现出弱酸性，又因含有碱性基团-哌嗪基或其他含氮杂环取代基而表现出弱碱性，而环境介质的理化性质则会影响其酸-碱性质。大部分难溶于水，可溶于甲醇、乙醇、乙腈和丙酮，易溶于冰醋酸、稀酸和稀碱溶液，不溶于氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)和石油醚。其酸碱解离常数pKa为5。5～6。6，碱解离常数为7。2～8。9，等电点pKI约为7。室温下状态比较稳定，光照下容易发生分解，个别品种光照下颜色逐渐加深，但并不会对药效产生影响。药物溶于水后，分析其水溶液的紫外特征吸收，有两个最大的光谱分别位于300～380 nm和240～300 nm，后者为芳香环的吸收。同时FQs自身还具有较强的荧光性质[[[] 康铜, 程波, 王群,等。 喹诺酮类药物在水产动物体内的药代动力学研究进展[J]。 中国渔业质量与标准, 2015, 5(3):13-19。]]。该类药物一般通过肝、肾进行代谢，代谢产物多为3位羧基和葡萄糖酸结合物，由尿液排泄到体外。论文网

1。1。3 喹诺酮类药物使用现状

喹诺酮类药物开发面世迄今为止已有50多年，早期研制出的人工合成的口服喹诺酮类药物仅用于治疗肠道和尿路感染类疾病，因为它受到抗菌谱及药动学特点的局限，使得应用范围减小。20世纪80年代初含氟喹诺酮类药物的进一步开发，大大扩大了这类药物的应用范围。环丙沙星作为第一个研发出来可以应用于全身静脉的氟喹诺酮类药物，昭示着新纪元的开辟。在此之后又陆续开发了OFL、CIP、ENR等新品种。含氟喹诺酮类药物拥有亲脂性、抑菌杀菌活性强、毒性低等特点，适用于治疗呼吸系统感染性疾病。90年代以来含氟喹诺酮类药物进一步发展，新喹诺酮类药物对引起肺炎链球菌等呼吸道感染的常见病原菌的抵御细菌能力大大提高，同时又对许多非典型病原体能够产生良好的抗菌活性，如军团菌、肺炎支原体等，因而被称为“呼吸喹诺酮”[[[] 周新, 刘又宁, 邓伟吾,等。 喹诺酮类抗菌药在呼吸系统感染中的合理应用[J]。 中国感染与化疗杂志, 2009, 9(2):89-94。]]。 药物研发普遍会面临障碍问题，而喹诺酮类药物研发面临的一大障碍是使用时会出现某些少见的不良反应，如曲伐沙星对肝部有一定损害、格帕沙星则会对心脏产生毒害作用、司帕沙星遇光会分解出毒性物质、加替沙星会干扰糖分在身体中的代谢过程等，因而这些品种在临床应用方面受到很大限制，有的则不得不已经退出市场。令人担忧的是，我国依然还有加替沙星和司帕沙星等品种的仿制品在流通使用。此外，由于喹诺酮类抗生素价格便宜，生产量大，购买渠道多，加之有关部门不重视喹诺酮使用情况，监管不足，更是从生产到销售到排放存在一系列问题。人们过多的依赖抗生素的使用，病原体久而久之对药物产生了耐药性，不得不依靠更多的药物来抵抗疾病，产生恶性循环[[[] 凌育芳, 官少飞, 欧阳敏,等。 喹诺酮类药物在渔业的使用现状与发展趋势[J]。 江西农业学报, 2010, 22(12)。]]，而生产药物排放的废物废水则在环境中“熏陶”着人体，进一步加重了这种恶性循环[[[] 李亚峰, 高颖。 制药废水处理技术研究进展[J]。 水处理技术, 2014(5):1-4。]]。