利奈唑胺的合成，在其原本的合成的工艺路线中一直采用BuLi、-78℃、氮气保护等实验条件下，这样的敏感试剂和苛刻的实验条件非常不利于流水线的工业化生产。De Sheng YU, Liang Huang, Hui Liang等人对利奈唑胺的合成工艺进行了改进，他们首先合成5-氯亚甲基噁唑烷酮，然后通过叠氮化、还原、乙酰化，最后得到了利奈唑胺。改进后的工业化工艺成功地克服了该问题，而且收率在相对之前方案中大大提高了[19](合成路线见图)。35096
利奈唑胺的已知合成路线代表主要有以下四种：
1  路线一
此路线是以吗啉和3,4- 二氟硝基苯为原料，通过二异丙基乙胺结合，再利用钯碳催化氢化得到含氟取代苯胺中间体，再将中间体的氨基用氯甲酸苄(CBZ-Cl)保护之后，于强碱、低温条件下与环氧乙基甲基丁酸酯环合形成噁唑烷酮环，再经甲磺酰化反应、叠氮化钠反应、氢化还原反应，最后乙酰化反应得到目标化合物[20]。
 
图 路线一合成步骤
纵观此路线不难发现，需采用剧毒的叠氮化钠试剂，环合的时候还得保持温度在-78。C以下，且合成步骤很长，在时间，条件，以及物料使用上都是苛刻的。
2  路线二
含氟取代苯胺中间体与路线一一致，随后经重氮化反应、Sandmeyer 反应得到取代溴苯，取代溴苯再在碘化亚铜的催化下与苄基噁唑烷酮化合物偶联结合，最后经氢化脱苄反应、乙酰化反应得到目标化合物[21]。
 
图2.2 路线二合成步骤
此路线比路线一好在，其避免了使用易引起爆炸的剧毒叠氮化钠试剂，但同样地，其反应路线依旧很长，花费时间很长，同样不利于研究。
3  路线三
此路线是以对氯苯甲醛和(S)-环氧氯丙烷为起始原料在氨水的作用下，反应得到亚胺结构中间体。亚胺中间体和经CBZ保护的取代苯胺在叔丁醇锂的作用下，反应环合形成噁唑烷酮环化合物，此化合物再经盐酸水解反应、乙酰化反应得到最终化合物[22]。
 
图2.3 路线三合成步骤
此路线采用汇聚合成的方法，合成路线也缩短了，使得目标产物的产率得以提高，且避免使用剧毒试剂，但是，同样的噁唑烷酮环形成步骤的反应条件较为苛刻。
4  路线四
此路线以3-氟苯基异氰酸酯与(R)-环氧氯丙烷为起始原料，在溴化锂、三正丁基氧磷的作用下就进行环合得到噁唑烷酮环化合物，此化合物再与叠氮化钠反应得到叠氮噁唑烷酮化合物，再经催化氢化反应、乙酰化反应得到目标化合物重要的部分中间体。此中间体经Na3BO3/Na2WO4 氧化后溴代，再在碘化亚铜催化下与吗啉偶联结合，得到最终化合物[23]。
7参考文献
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