开发GLP-1的长效化类似物主要包括：第一种是开发DPP-Ⅳ抑制剂，使自身分泌的GLP-1不被降解，延长半衰期[8]；第二种是对已有的GLP-1的多肽链进行修饰，不仅保留了GLP-1降血糖的功效，而且抵抗其过早降解，延长半衰期[9]；第三种是提取天然的GLP-1类似物excendin-4，是由一种蜥蜴唾腺所分泌毒液中提出的39肽，与GLP-1的氨基酸序列呈53%同源性，能免受DPP-Ⅳ迅速降解，故其皮下注射后的效果可持续数小时，延长半衰期[10]。

（1）开发长效化DPP-Ⅳ抑制剂  由于Ⅱ型糖尿病病人的胰岛功能受损，不能正常分泌胰岛素，只能靠自身分泌的GLP-1来促进胰岛素的分泌，但GLP-1又容易被体内的DPP-Ⅳ所降解[11]。因此，开发开发DPP-Ⅳ抑制剂可有效治疗Ⅱ型糖尿病。长效化DPP-Ⅳ抑制剂主要是通过与DPP-Ⅳ竞争性结合，使DPP-Ⅳ活性降低，GLP-1不易被降解，半衰期延长，临床作用时间也随之延长。由武田公司研发的曲格列汀（Trelagliptin）（图1）和默克公司研发的奥格列汀（Omarigliptin）（图2） 是已经上市并应用于临床的长效DPP-Ⅳ抑制剂，曲格列汀的临床半衰期可达到38-54小时，奥格列汀则能达到63小时，基本能做到一周给药一次[12]。                                 

。Trelagliptin化学结构式。 Omarigliptin化学结构式

（2）修饰已有的多肽链已达长效化  对已有的多肽链进行修饰也有许多种方法，主要包括：

    1）用游离脂肪酸修饰GLP-1以实现长效化  经过游离脂肪酸修饰的GLP-1进入体内会与人体的血浆蛋白结合，加强药物的稳定性，不易被体内的DPP-Ⅳ所降解，延长了半衰期。丹麦诺和德诺公司研发的利拉鲁肽（Liraglutide）（图3）就是利用脂肪酸修饰GLP-1的并已经上市的长效化药物，半衰期可达11-15小时，一天给药一次即可[13]。

 图3。 Liraglutide 的分子结构来*自~优|尔^论:文+网www.youerw.com +QQ752018766*

    2）通过半胱氨酸定点缀合聚乙二醇的方法来实现GLP-1的长效化  聚乙二醇( Polyethy lene glycol ，PEG )修饰又称分子的PEG 化，通过共价键把聚乙二醇结合到多肽链的半胱氨酸分子上，PEG化的多肽链相对分子质量变大，在体内被其屏障保护起来，使酶降解的速率降低，肾脏的清除率降低，不易被肾小球滤过，延长半衰期[15]。尽管通过半胱氨酸定点缀合聚乙二醇可以实现GLP-1的长效化，但是PEG化的药物具有一定的分散性，会直接影响该药物的临床应用和功效[16]。

   3）缀合血清白蛋白小分子  我们实验室主要用这种方法做长效化的GLP-1类似物。双香豆素马来酰亚胺【3, 3’-(4-(6-马来酰亚胺基己酰胺基)苯亚甲基)-二-4-羟基香豆素】（图4）与血清白蛋白结合率高，在GLP-1的多肽链分子上缀合上双香豆素马来酰亚胺小分子，这样的GLP-1类似物进入体内先与体内的血清白蛋白结合，不易被被体内的DPP-Ⅳ所降解，也不易被肾小球滤过，延长了半衰期[14]。因此，我们利用半胱氨酸和马来酰亚胺可以特异性反应的特点，设计了末端马来酰亚胺修饰的双香豆素小分子，与半胱氨酸改构的GLP-1肽链特异性缀合。