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1.2.1 手性拆分(1) 手性柱拆分
图 4 以手性柱拆分的合成路线
合成Tapentadol的最原始文献由Grünenthal公司拥有，由Buschmann等人于1995年7月申请的欧洲专利(EP0693475)[10]。他们以1-二甲氨基-2-二甲基-3-戊酮为原料出发，与间甲氧基溴化镁发生格氏反应，经过手性柱分离得到(2S,3R)-构型的产物，再经卤化，还原脱卤，以及脱保护基制得未成盐的Tapentadol(图 4)。整个路线共经6步，总收率约为17%。然而使用手性柱来拆分得到(2S,3R)-构型的产物是这条路线最大的缺点，这不仅导致了原料利用率的不高，也使得该方法无法扩大至工业生产。另外，氯化的步骤中使用了过量的二氯亚砜是该路线中另一大缺点，作为一种腐蚀性试剂，二氯亚砜不仅会在反应及后处理过程中产生酸性废气，也不利于扩大生产。此外，在第一步构建碳链的格氏反应产率低，也导致原料从一开始就造成大量的浪费。
随后Hell等人与Jagusch等人分别在专利（WO2004108658）[11]与专利（WO2005000788）[12]对上述方法进行了改进。他们通过与Buschmann等人相同的方法得到了手性柱分离前的产物。但在经过手性柱分离后，他们都选择了另一构型(2S,3S)产物。随后Hell等人将该构型产物再经过脱水、催化氢化以及脱保护基得到Tapentadol，并将收率提高到了35%。而Jagusch等人则通过一锅法以基本相同的收率得到了Tapentadol。虽然这两种方法在收率上有所提高，但之前手性柱上严重损耗的问题并未得到妥善解决。如何解决这个问题是Tapentadol能否在工业上扩大生产的关键。由此，手性拆分试剂成了一个很好的选择。在随后的几年内，陆续有专利报导通过手性试剂拆分来构建手性中心。
(2) 手性试剂拆分
专利（WO2008012046、WO2008012047、WO2008012283）[13][14][15]通过Mannich反应来构建碳链。它们以间甲氧基苯丙酮为原料，与二甲基胺发生反应得到外消旋化合物，由L-(-)-二苯甲酰酒石酸（L-(-)-DBTA）来拆分得到(2S)-构型产物，再通过格氏反应构建第二个手性中心，经过进一步的反应后得到了Tapentadol盐酸盐（图 5），总产率达到了49%。这与先前的专利相比有了较大的提高，但其在后续合成中以三氟乙酸酐为酰化试剂，这不仅增加了原料成本，也为工业上的扩大生产造成了一定的困难。
图 5 L-(-)-DBTA拆分
专利（WO2011107876、WO2011128784）[16][17]则对欧洲专利（EP0693475）进行了改进。在经过格氏反应得到外消旋混合物后，他们分别以手性试剂S-萘普生与D-酒石酸来代替手性柱进行拆分，从而使拆分能够在工业上进行。然而它们并未对格氏反应进行优化，原料利用率并没有得到显著的提高。
徐等人发表的中国专利（CN102557851）[18]则是先完成了Tapentadol消旋体的合成，最后通过L-(-)-二苯甲酰酒石酸来拆分得到Tapentadol（图 6）。
图 6 中国专利（CN102557851）的改进
而周等人发表的中国专利（CN101948397）[19]则先通过对1-二甲氨基-2-甲基-3-戊酮进行拆分，从而得到2S-构型的产物，进而通过与间甲氧基溴苯发生格氏反应来得到第二个手性中心