三聚氟氰的酸性卤化物法

2.2 碳化二亚胺

1978年Neises and Steglich利用N,N’-二环己基碳二亚胺DCC和DMAP成功合成酯，该方法也是形成酯基较常用的方法[8]。当然，除了DCC之外，还可以使用其他的碳二亚胺化合物，例如N-乙基-N’-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺（EDC）或DIC。当在合成时使用DIC，它会产生尿素，而尿素这种副产物是具备水溶性的，所以这很有利于它们和产物的分别分离，而且DIC在有机溶剂中的溶解性要大于DCC。当将DCC用于偶联反应时，一定会生成难以分离的二环己基脲（DCU）副产物。DCU大多不溶于有机溶剂，因此反应结束后可以采用过滤的方式除去，但是，由于DCU存有部分残留，这使得后续的色谱分离变得复杂难以操作，因此，部分研究者找寻其他试剂来替代它，如N-乙基-N’-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺（EDC）。

这些试剂具有一定的优点。EDC和它所生成的副产物溶于水，因此比较容易除去，而DIC与DCC相比，在大部分的有机溶剂和溶液中都能够很好的溶解，如二氯甲烷。因此更适用于固相合成，其中，DIC/DMAP已经成功用于固相合成缩肽。来,自|优;尔`论^文/网www.youerw.com

从反应的方向和反应过程时所需的机理来看，第一步是羧酸与碳化二亚胺反应生成了O-酰基异脲，O-酰基异脲是一种中间体，这种类型的中间体能够与另外一种等价羧酸发生反应形成对称酸酐，第二步是对称酸酐与醇发生反应生成酯，或者发生分子内重排生成N-酰基脲副产物。其中，分子内重排是通过酰亚胺异构体的一个四中心过渡态形成的，N原子和C原子的孤对电子位于双键的同一侧。当pH值在3-6范围内时，Z型会迅速发生异构化并转变为E型，从而起到酸催化剂的作用，如果当pH值等于或大于7时，Z型则慢慢的发生异构化并逐渐的转变呈E型，但是没有酸催化作用，当pH小于2时，会发生质子化，不再重排。当ɑ位连接强吸电子基团时，可能会形成乙烯酮中间体，尽管存在立体化学性，但是乙烯酮与醇依然可以反应生成相应的酯。

对称酸酐与醇反应也能生成酯，正如上述可知，这种方法也不适用于大量羧酸酯的生成，这是因为形成的N-酰基脲会与羧酸反应，进而阻碍与醇进一步反应合成酯。与胺相比，醇的亲核性较差，因此酯化反应中N-酰基脲比酰胺更易生成。然而，催化量的DMAP可以弥补这个不足，这是因为DMAP可以与O-酰基异脲迅速反应形成酰基吡啶，阻碍副产物的生成，而且生成的酰基吡啶还能与醇进一步反应生成酯。