1.3.2  叶酸偶联壳聚糖作为药物载体的研究进展
如前所述,壳聚糖本身就可以作为药物载体,并且有许多优势,但其缺点为靶向性差,对于肿瘤的治疗来说,药物毒性相对较大。叶酸与壳聚糖偶联后,并不影响叶酸与叶酸受体之间的高度亲和性,因此叶酸偶联壳聚糖可通过叶酸配体的受体作用,可以将所载的药物靶向导入具有高表达叶酸受体的病理组织和细胞中,而正常细胞不受影响。叶酸偶联壳聚糖偶联后以大分子为主,有利于延长所载药物在体内保留时间,从而大大增加了抗肿瘤药物的安全性和有效性[9]。叶酸偶联壳聚糖与壳聚糖相比,对于大部分细胞,其吸收率都有所提高,并且提高了靶向性。因此,叶酸偶联壳聚糖是一种有前景的药物载体。
有研究发现,叶酸偶联壳聚糖中叶酸与壳聚糖的偶联率,影响其作为药物载体的特性。偶联率过大或过小,都会影响其细胞毒性及细胞摄取率。赵颖等人[13]研究制备不同偶联比的叶酸偶联壳聚糖的方法,制备并计算了几种产物的偶联比和脱乙酰度。还有研究发现,叶酸偶联壳聚糖粒径大小,也会影响细胞的摄取率。一般研究使用纳米粒作为药物载体,其优势为粒径小、比表面积大,与组织接触面积大,提高了药物的利用率,减少了药物的用量[14, 15]。此外,以纳米粒作为药物载体,还可以控制药物的释放、提高药物的稳定性,改变药物在体内的分布[16]。因此通常都把叶酸偶联壳聚糖制成纳米粒,改善其作为药物载体的性质。
目前,许多人都在研究叶酸偶联壳聚糖作为药物载体的载药率、缓释效果和靶向性等,并且在这几方面上,都有不小的研究进展。龚金兰等人[17]将紫杉醇(PTX)与叶酸偶联壳聚糖微球连接,进行体外实验,细胞的摄取率较高,对肿瘤细胞的杀伤力高于壳聚糖。柳时[16]将阿霉素与叶酸偶联壳聚糖纳米粒连接,发现叶酸偶联壳聚糖的载药性良好,药物缓释效果好,对肿瘤细胞的靶向性好,细胞吸收率大,摄取率高,对肿瘤细胞的杀伤力大。张宇飞[18]制备叶酸偶联壳聚糖纳米粒与阿霉素的连接产物,其粒径大小较为均一,包封率与载药性良好。王美香[5]将抗肿瘤药物HCPT与叶酸偶联纳米粒连接,得到的产物其载药量、包封率、得率良好。熊歆[19]用阿霉素和5-尿嘧啶分别与叶酸偶联壳聚糖连接,得到的连接产物稳定,其包封率和载药性良好,可以满足体内靶向给药要求。Li,P等人[20]制备了叶酸偶联壳聚糖纳米粒,用大肠癌HT-29细胞进行细胞实验,发现HT-29细胞对叶酸偶联壳聚糖具有一定的选择摄取,叶酸偶联壳聚糖可以靶向将药物送至肿瘤细胞内。Yang,S.J.等人[21]将叶酸与壳聚糖成功偶联,并制成纳米粒,进行体外细胞实验,发现叶酸偶联壳聚糖聚集在大肠癌细胞上,而不聚集在正常细胞上。
叶酸偶联壳聚糖在抗肿瘤治疗上,除了可以作为药物的载体,还可以作为基因的载体,进行基因治疗[22]。由于壳聚糖可以作为非病毒基因载体材料,有良好的生物相容性和降解性,并且能保护DNA在一定程度上免受DNA酶的降解[15, 23]。因此叶酸偶联壳聚糖也能作为非病毒基因载体材料,在抗肿瘤治疗上与壳聚糖相比,靶向性较好。杨琰等人[8]用叶酸偶联壳聚糖纳米粒包裹绿色荧光蛋白表达质粒,转染肿瘤细胞,结果对FR-α高表达的肿瘤细胞的转染率明显高于壳聚糖。Mansouri, S.等人[24]将VR1412质粒DNA与叶酸偶联壳聚糖连接,进行酶保护实验,发现叶酸偶联壳聚糖与壳聚糖一样能保护DNA免受DNA酶的降解。用HEK293细胞进行体外毒性实验,发现叶酸偶联壳聚糖与壳聚糖的细胞毒性没有显著差异,对细胞没有很大毒性。张宇飞[18]将反义核酸与叶酸偶联壳聚糖纳米粒连接,对肿瘤细胞的转染率明显高于正常细胞,并且还发现能有效促进肿瘤细胞的凋亡。杨琰[25]合成的叶酸修饰壳聚糖PshRNA纳米粒,能保护所包裹的DNA免受DNA酶的降解。用叶酸修饰后,其对大部分细胞的转染效率提高。金鑫等人[9]用叶酸偶联壳聚糖转运Survivin shRNA基因到肝癌细胞,与脂质体介导的基因转染相比转染率高。何宏银等人[26]以叶酸偶联壳聚糖包裹siRNA片段,对肿瘤细胞MCF-7的转染率高、靶向性好,并能有效抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。
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