3。2。3M4影响Aβ诱导的小胶质细胞中炎症因子的表达 11

3。3M4抗炎机制的研究 12

3。3。1 M4标记MAPK信号 12

3。3。2M4对小胶质细胞p65转录活性的调节 13

3。4 M4对神经损伤小鼠学习记忆能力的作用 14

4讨论 14

参考文献 16

致谢 18

正文：

1。引言

    阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病。据估计全世界大约有2700万人受到AD的困扰。由于人类预期寿命延长预计到2050年罹患AD的人数将增至目前的3倍左右。目前，超过65岁的人群中大约13%的人患有AD，85岁以上的人群则大约有45%的人患有AD[1]。该疾病最早由德国精神病学家Alois Alzheimer发现[2]，被认为是老年人痴呆的主要原因。该病起病缓慢或隐匿，多发于70岁以上老年人，女性较男性多。病程缓慢且不可逆，临床以记忆、感觉能、判断、思维能力、运动能和情感反应能力等降低为主。随着社会老龄化进程的，加速已成为严重威胁人类生命健康的疾病[3]。来自优Q尔W论E文R网wWw.YouERw.com 加QQ75201.8766

     AD的病因至今尚未明了，其发病机制目前有多种学说，其中以淀粉样蛋白学说为主。该假说将β淀粉样沉淀（amyloid β-protein，Aβ）作为AD发病机制的核心。Aβ是其前体淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein，APP）的蛋白水解产物。APP可以在两种不同的途径（淀粉样蛋白和非淀粉样蛋白途径）中水解。在淀粉样蛋白通路中，通过在胞外域和跨膜结构域内β和γ分泌酶水解加工，生产神经毒性物质Aβ[4]。β分泌酶是I型跨膜蛋白水解酶，β分泌酶在细胞膜的胞外一侧水解APP氨基端（N端），是Aβ生成的限速酶。γ分泌酶是一种跨膜蛋白酶复合物，由4种基本膜蛋白Aph-1、pen-2、nicastrin和早老素1 或早老素2组成。γ分泌酶裂解多种I型跨膜蛋白，包括Notch受体、APP和低密度脂蛋白受体等[5]。γ分泌酶复合物在细胞膜胞内侧对APP的羧基端（C端）水解，会产生多种Aβ片段，如Aβ42和Aβ40等。水解产生的细胞质内蛋白成分则被称为APP的胞内段。γ分泌酶的活性决定这两种不同结构的Aβ的数量，其中Aβ42的神经毒性最强。在正常个体的血液和脑脊液中同时存在β淀粉样蛋白，提示机体会合成β淀粉样蛋白增多[6]。目前已有多种β或γ分泌酶抑制剂进入临床前及临床试验，然而效果并不理想。在非淀粉样蛋白途径中，α-分泌酶水解APP的N端，导致可溶性APP-α片段（sAPP-α）的释放，阻止Aβ产生，因此α分泌酶活性降低也会导致老年斑生产及AD发病。另外，Aβ的毒性可能依赖于tau蛋白的出现，在AD患者大脑内高度磷酸化的tau蛋白聚集和沉积，可促进微管组装的生物学功能下降，从而导致APP在神经元细胞体内沉积，形成神经元纤维缠结，进而突触转运受阻，产生神经退行性疾病[7]。随着近年对AD发病机制的研究，许多学者认为，脑内慢性神经炎症反应可能是其重要病理特征之一。AD可能是一种慢性的中枢神经系统炎症反应疾病，此炎症反应可能由局灶性的脑损伤和高度难溶的Aβ引起，从而提出了AD的神经炎症学说[8]。病理学结果显示，AD患者的淀粉样斑周围有大量炎症介质存在，包括前炎症因子IL-6、 TNF-ɑ和IL-1β等。Aβ可以刺激MG活化，导致其分泌上述炎症介质，炎症介质对脑细胞造成损害，进而出现认知障碍和记忆力下降等AD症状。从细胞学、分子生物学、基因学都证明，AD导致炎症介质的分泌；与此同时，病理学和动物试验也证实了炎症可以造成AD症状的加重。恶性循环导致患者病情不断恶化。论文网