为了克服正畸配体引起的挑战，包括CB1在内的G蛋白偶联受体最近的研究也已经转移集中于称为变构位点就是研究与变构调节剂相结合的不同位点。变构调制器提供了许多治疗优势超过其正畸对应物。首先，由于进化压力较小，变构结合口袋具有与不具有的氨基酸序列的正交位点高度保守的像，因此更多且具体的针对每种受体亚型。其次，变构调节剂由于其有限的变构而具有天花板效应，所以可以用于产生滴定药理学反应。再次，变构调节剂可用于微调内源信号而不影响内源性配体-受体信号。文献综述

1.2.2 CB1受体的研究现状

CB1受体被认为是潜在的能够改善多种病理状况的治疗靶点，如肥胖，疼痛和心血管疾病等。传统上，针对CB1受体的药物发现具有集中于结合的激动剂和反向激动剂/拮抗剂，其中内源性配体的正构配体结合位点大麻素受体结合。迄今为止，CB1激动剂两种药物的类别Marinol和Cesamet被研发出来已经获FDA批准，用于治疗恶心、呕吐和与癌症化疗有关。

因为CB1受体的反向激动剂有调节食欲和管理物质成瘾的能力，因此，为发现可以调节的化合物CB1受体的生物活性，研究学者付出了相当大精力和资金。2005年由Sanofi—Aventis公司研发出的治疗肥胖的利莫那班(SR141716A)，是第一种用于降低体重和控制食欲治疗肥胖的大麻素受体阻滞剂。曾在欧洲短暂临床销售时，发现这个药在治疗肥胖的的同时，还会引起神经精神病学副作用，由于其严重的副作用而被撤回市场，现不允许销售。

杨大春，王利娟等研究出长期抑制大麻素受体-1对自发性高血压大鼠血压及血管功能的作用。观察长期应用内源性大麻素受体-1抑制荆利莫那班对自发性高血压大鼠(SHR)血压及血管功能的作用。

目前科研学者对CB1调节剂的研究主要还在研究改善阶段，市场上还没有功效好的的药物上市。   

1.2.3 CB1受体变构研究思路

变构调节剂在结合受体时可诱导一系列不同的构造，可以与那些通过正构配体稳定的受体差别很大，因此具有扩大了生物构象的范围非活动状态和活动状态。已经确定了几个类别的CB1变构调节剂（如图1所示），包括5-氯-3-乙基-N-（4-（哌啶-1-基）苯乙基）；1-（4-氯苯基）-3-（6-（吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）苯基）脲；3-（4-氯苯基）-5-（8-甲基-3-对甲苯基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-基）异恶唑，是内源的配体（5S，6R，9E，11Z，13E，15S）-5，6，15-三羟基-9，11，13-三烯酸（脂氧素A4），和6-甲基-3-（2-硝基-1-（噻吩-2-基）乙基）-2-苯基-1H-吲哚。这些配体是正变构调节剂(PAMs)在CB1受体结合的正性激动剂。一个肽类内源性大麻素系列最近据报道呈阴性变异体调节的CB1受体水平调节正常兴奋剂(NAM)结合，以及信号传导CB1受体的功能。因为变构调节剂可以诱导不同的构象正交配体，它们提供产生药理学的潜力可能难以实现的回应单体配位配体。此外，不同的受体由变构调节剂诱导的状态可能有偏见偶联到不同的G蛋白或β-抑制蛋白，可能是由于它们诱导的不同构象。这可能会影响一些细胞内信号传导途径如同一些变构观察到的调节剂包括5-氯-3-乙基-N-（4-（哌啶-1-基）苯乙基）对CB1受体，因此提供开发亚型特异性的受体对特异性治疗是有希望的途径。来`自^优尔论*文-网www.youerw.com

一些体内药理学评估表明这些变构调节剂可以产生治疗效果并且与各种临床疗法相关。例如，5-氯-3-乙基-N-（4-（哌啶-1-基）苯乙基）有效地抑制了复原药物寻求行为和（5S，6R，9E，11Z，13E，15S）-5，6，15-三羟基-9，11，13-三烯酸被发现减少β淀粉样蛋白正性CB1变构调节剂6-甲基-3-（2-硝基-1-（噻吩-2-基）乙基）-2-苯基-1H-吲哚是通常用正态配体发现的精神作用CB1受体。有趣的是，1-（4-氯苯基）-3-（6-（吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）苯基）脲被发现有能力在急性喂养中减少食物摄入和体重研究。因此，这个支架对发展有希望的抗肥胖药物通过靶向CB1变构位点。最近1-（4-氯苯基）-3-（6-（吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）苯基）脲的SAR研究表明，两种结构变化可以保留其活动。这些包括更换环A上具有氟（F）或氰基的氯基（CN）基团和用α取代吡咯烷环连一个N，N-二甲基氨基。这些类似物表现出剂量依赖性用激动剂CP55，940降低Emax值在钙动员测定中，如CB1G蛋白所预期的那样为了增加这种支架的结构多样性，我们设计了新的类似物，假设在1-（4-氯苯基）-3-（6-（吡咯烷-1-基）吡啶-2-基）苯基）脲中a嘧啶基环可用于取代吡啶环。这个假设已经得到两个考虑的支持。首先，各种GPCRs的许多变构调节剂都具有含有多个氮原子的环状部分嘧啶部分已被发现在许多变构的不同GPCRs的调节剂，如胰高血糖素样肽（GLP-1）受体，代谢型谷氨酸受体（mGluR5），和γ-氨基丁酸（GABAB）受体等。其次，与之相比吡啶，嘧啶结构提供更多的合成多功能性。π电子密度降低到均匀比吡啶更大程度。因此，亲核促进芳香族取代。综合而言，嘧啶的性质更好的机会当使用亲核芳烃取代化学时在电子缺乏的杂芳族化合物的官能团。在这个基础上，本文综述对新型类似物结构的CB1的变构调节剂展开研究。