1。4。4 原辅料参数

表1-3 AZ物理性质参数表

序号 物质名称 分子式 分子量 理化性质

1 原碳酸四乙酯

C9H20O4

192。25 性状：无色有芳香气味的液体

熔点：-24°C

沸点：158-161°C

密度：0。919g/mL

2 冰醋酸

CH3COOH

60。05 性状：无色液体熔点：16。6℃

沸点：117。9℃

密度：1。050g/mL

3 氢氧化钠 NaOH 39。997 性状：般为片状或颗粒形态，易溶于水

熔点：0℃

沸点：100℃

密度：2。130g/ml

4 水

H2O

18。02 性状：无色、无味液体。

熔点：0℃

沸点：100℃

密度：1。000g/ml

5 乙醇 C2H6O 46。07 性状：无色透明液体 

熔点：-114。1℃

沸点：78。3℃

密度：0。789g/ml

6 碳酸氢钠

NaHCO3

   84。01 性状：白色细小晶体

熔点：270°C

密度：2。159g/mL

7

盐酸羟胺

HONH3Cl

69。49 性状：无色结晶，易潮解

熔点：152℃

密度：1。670g/mL

8 二甲基亚砜

C2H6OS

78。13 性状：无色无臭的透明液体

熔点：18。4°C

沸点：189°C

密度：1。100g/mL

9 盐酸 HCl 36。46 性状：无色至淡黄色清澈液体

熔点：-27。32°C

沸点：110°C

密度：1。180g/mL

10 碳酸钠

Na2CO3

105。99 性状：白色粉末

熔点：851°C

沸点：1600°C

密度：2。532g/mL

2 文献综述

2。1氯甲酸酯分步环化法 

日本武田公司是世界上第一个开发研究生产阿奇沙坦，使用氯甲酸酯分步环化法的公司，并且氯甲酸酯分步环化法也是最经典的合成方法[4]。如 Scheme 1-1 所示，以化合物 1 为反应物，与盐酸羟胺反应得到中间体2，产物2与氯甲酸乙酯进行化学反应，得产物3，接着产物3在二甲苯反应得到产物 4，最终产物 4 经过水解制得AZ。该方式的最大缺点是氯甲酸乙酯含有毒性并且受到国家的监管，这方法得率低（总得率仅为23 %）。文献综述

之后，武田通过报纸表示他们换用氯甲酸-2-乙基己酯和氯甲酸-3-庚酯顶替之前的原料氯甲酸乙酯，固然之后反应的收得率有了很大程度的上升，可是氯甲酸-2-乙基己酯和氯甲酸-3-庚酯原料价格昂贵，用在大型生产上来说，没有什么利益。这几年来，越来越多的人想对该方式的工艺改良，我国的很多制药公司也对该方法做了一些改良的尝试。⑴上海开普林医药开发有限公司将氰基原料悬在水中，加入四丁基氟化氨、氢氧化钾和盐酸羟氨，先升温回流，然后降温冷却，再添加氯甲酸乙酯、氢氧化钾，生成化合物4，最终水解反应制得阿奇沙坦，整个反应只需要两个步骤，不需要化合物2和3分离，节省了反应时间，但这个方式需要的相转移催化剂很贵，使生产成本增加[5]；⑵上海医药工业研究院以 50 %的羟氨溶液代替盐酸羟氨，与碱反应生产化合物2，很大程度提升了反应的选择率和得率，但50%的羟氨溶液非常贵；⑶江苏先生药物研究有限公司也用50%的羟氨水溶液参与反应，但不需要加碱；⑷深圳科兴制药工程公司先在乙醇溶剂中分别加入盐酸羟氨和三乙胺，它们之间反应生成羟氨乙醇溶液，接着再与氰基原料1反应生产化合物2，该方法能够有效降低现有盐酸羟氨反应中产生的酰氨质，从而提高反应的选择性和收率[6]；⑸上海博志研新药物技术有限公司则把盐酸羟氨放进有机溶剂和水的混合溶剂中，也将环化和水解合并成一步反应[7]；来*自-优=尔,论:文+网www.youerw.com