近年来研究者在许多肿瘤细胞中都发现了异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变体，即IDH1和IDH2突变体[6]。IDH是人类代谢环节中的一种关键酶，能催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸，调控组蛋白和DNA突变。目前，已经发现了五种异柠檬酸脱氢酶，分别属于两个亚类，一类以NAD+为电子受体，另一类以NADP+为电子受体，而每种NADP+依赖性同功酶均为同源二聚体。（图2）

 三羧酸循环及异柠檬酸脱氢酶结构（PDB:5195）88342

IDH突变型会催化α-酮戊二酸还原成D-2-羟基戊二酸[7]。高浓度的2HG抑制依赖αKG的双加氧酶，如组蛋白、DNA去甲基化酶，而这些酶可以调节细胞的表现遗传状态[8,9]。IDH突变位点为催化中心的精氨酸残基（IDH1/R132H、IDH2/R140Q、IDH2/R172K）[10]。IDH野生型和突变型的作用如图3所示

 野生型和突变型异柠檬酸算脱氢酶活性差异

在Science 上有研究报告称使用小分子IDH抑制剂能使2HG恢复至正常生理水平，说明IDH突变体很有可能成为治疗以IDH突变为特征的癌症的新型靶点。目前人们认为变异细胞基因表达目录在细胞正常分化过程中受阻是癌症发生发展的关键一步，而IDH突变体会诱导产生与CpG甲基化相关的启动子从而影响基因的表达。AGI-6780是一种小分子IDH2-R140Q抑制剂，研究人员用AGI-6780研究其对造血系统中IDH突变的细胞的影响，当抑制剂作用于红白血病细胞系后发现2HG浓度下降到正常生理水平，而且能促进这些细胞的分化。当用该抑制剂作用与人的AML突变原代细胞，2HG浓度下降，但是在变异的原代细胞中，成熟细胞增加而原代细胞减少。这些实验结果说明IDH突变体抑制剂能促进AML突变细胞的分化[11]。而Rohle等人发现与细胞分化相关的基因在用IDH抑制剂处理后发生表达。两者都说明由IDH突变体导致的细胞分化障碍可以由IDH突变体抑制剂消除。论文网

因此，研究IDH突变体抑制剂对治疗以IDH突变为特征的癌症是很有意义的。药物治疗癌症的一大难点是药物要有足够的选择性，尽量减少药物与正常细胞、正常的代谢途径的相互作用，尽量不干扰正常的代谢途径，因此需要对药物分子进行合理设计。本文提出的药物分子是基于酶抑制剂非共价结合的药物设计原理设计的。由于是非共价结合，因此药物分子与靶点主要通过氢键、疏水作用、分子间作用力、静电作用等相互作用。利用计算机辅助技术研究靶酶活性位点的空间结构、电荷分布情况、基团分布情况等，设计化合物分子，合成的药物分子经活性测定后，建立化合物结构与活性的关系，用以指导之后的药物分子设计。