根据研究显示，PARP-1是PARP家族中最重要的成员之一，发挥着90％以上的功能。当DNA损伤发生时，它的保守序列可迅速并直接的与单链或双链DNA相结合，结合后形成激活形式的DNA-蛋白复合物，进而募集更多DNA损伤修复因子，通过对受体蛋白的聚腺苷二磷酸糖基化修饰作用、自身修饰及聚腺苷二磷酸糖基水解酶的作用，传递细胞受损信号并完成DNA修复过程。同时，激活过量的PARP-1也能诱导细胞凋亡，通过促进释放线粒体凋亡的诱导因子（apoptosis—inducing factor，AIF）和双链DNA断裂来启动细胞凋亡。PARP-1的缺失可使肿瘤细胞对某些DNA损伤型化疗药物易感。此外，通过化学抑制剂或基因沉默技术抑制PARP-1的功能可以减少DNA损伤的修复效率，增强放疗或某些DNA损伤型化疗药物的疗效。近年来，PARP抑制剂的单独应用在肿瘤的特异性治疗中取得了很好的疗效。如Bryant等研究发现，在体外实验中单独使用PARP-1抑制剂能明显抑制BRCA-1和BRCA-2基因缺失的肿瘤细胞的生长；同时，Martin等研究发现，在体内试验中单用PARP-l抑制剂可明显抑制皮肤肿瘤细胞的生长。此外，PARP-1抑制剂与化疗药物联用治疗肿瘤研究也已经进入了临床试验阶段，并取得了一定进展，如：张敬敬等研究发现，将顺铂耐药的卵巢上皮癌细胞株暴露于PARP-1抑制剂PJ34，发现卵巢癌细胞增殖受到抑制，该细胞对顺铂的敏感性亦显著增加。

1.4 临床应用

维利帕尼 （Veliparib, ABT-888）是艾伯维研发的抗癌药物，它是一种新型的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，而聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。veliparib是一种新型高选择PARP抑制剂，通过干扰细胞中DNA修复过程而起作用，这将使得肿瘤对损坏DNA的化疗药物变得更加敏感。目前该药物正在美国进行临床试验用于不同肿瘤的治疗，其中包括2014年刚启动的三项3期临床试验，用于治疗（1）三阴性乳腺癌（美国临床试验号码 NCT02032277）；（2）和非小细胞肺癌（NSCLC，美国临床试验号码 NCT02106546）；（3）HER2阴性、BRCA1/2阳性乳腺癌 （美国临床试验号码 NCT02163694）。

临床前研究表明veliparib 具有良好的口服生物利用度，在动物模型上也表现了抗肿瘤活性。在0期临床试验中评价了单次口服不同剂量veliparib 时对肿瘤组织的影响，以及在外周血单核细胞实时计数（可作为PARP 活性的替代指标），在14 名患者体内进行试验，结果没有观察到明显的毒性。[5] I期临床研究显示，veliparib 与拓扑替康联合用于治疗难治的实体肿瘤和淋巴瘤患者时，表现出很好的最大耐受量、安全性、药动学和药效学。[6]veliparib 与替莫唑胺也进行了期临床研究治疗黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌和肝细胞性肝癌等，都显现出很好的疗效。期临床试验研究，维利帕尼与多柔比星联合作用可以抑制BEL-7404细胞的增殖，并诱导细胞DNA损伤和凋亡；另外， 通过对多位实验者的实验表明，veliparib 与替莫唑胺联合用药能有效地治疗转移性乳腺癌，且毒副作用较其他药物有所减少。联合用药时veliparib 的药代动力学不会受其他细胞毒性药物所影响，并且能增强这些药物的效能，减少联合药物的用量，同时减少毒副作用的发生。[7]veliparib 与替莫唑胺联合应用治疗乳腺癌的研究现已进入III 期临床。

相信随着对维利帕尼辅助化疗作用的深入研究，及与其他抗肿瘤治疗手段的联合应用，维利帕尼可能在未来各种癌症的临床治疗中发挥关键作用。[8]

1.5 合成路线选择

据文献报道，目前合成veliparib的路线有两种，第一种[9]：以D-脯氨酸为原料，与三氯乙醛反应得到合环的中间体2，之后再用强碱LDA作用下与碘甲烷反应得到中间体3，再用甲醇和二氯亚砜开环得到中间体4，用苄氧甲酰氯上Cbz保护，经过氢氧化钠水解得到关键中间体A (R)-N-Cbz-2-甲基-脯氨酸苄酯，然后再与2,3-二氨基苯甲酰胺在羰基二咪唑（CDI）作用下缩合，经加热后环合得到2-(9N-Cbz-2-甲基-2-吡咯烷基) -1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，之后用手性拆分得到2-[N-Cbz-(2R) -2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，在Pd /C催化下，用氢气脱去保护基Cbz，得到2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，最后与盐酸成盐形成veliparib。合成路线1如图1-1所示。 抗癌药物维利帕尼ABT888中间体的优化合成研究(2):http://www.youerw.com/yixue/lunwen_81300.html