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2.2 合成路线

(R)-N-Boc-2-甲基脯氨酸苄酯是合成veliparib的关键中间体B的前体，合成路线如图2-1所示。

  (R)-N-Boc-2-甲基脯氨酸苄酯的合成来!自-优.尔,论:文+网www.youerw.com

2.3 中间体(a)的合成与反应条件的优化

2.3.1 中间体(a)的合成步骤

取L-丙氨酸苄酯盐酸盐（24 g）、1-溴-3-氯丙烷（70.6 g）、加入250 mL的三颈烧瓶中，之后加入乙腈（96 mL）溶解，之后再加入N,N-二异丙基乙胺（43.2 g）。加入完毕后，反应体系在30oC下搅拌反应74小时。74小时后将反应体系冷却至20 oC，用2 mol / L的柠檬酸 （112 g）淬灭反应，水相用正庚烷洗水相两次（72 mL每次），取水相。再用4 mol / L的NaOH水溶液将水相PH调节至5.8-6.0，之后用甲基叔丁基醚（两次用112 mL一次用100 mL）萃取水相，合并的有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液（76 mL）和25 %食盐水（48 mL）洗涤。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩后得产品20.9 g 收率73 %。

2.3.2 反应条件优化

针对中间体(a)，我们决定进行投料比、反应温度以及反应时间的优化。

2.3.2.1 反应原料的摩尔比优化

L-丙氨酸苄酯盐酸盐，1-溴-3-氯丙烷和N,N-二异丙基乙胺的优化实验中，仅改变反应摩尔比，其他条件同典型实验操作。实验结果如表2-1所示。

由表2-1可知，在投料比为1:4:3的条件下，反应收率最高，根据HPLC图谱，目标产物纯度最高。因此我们判定entry 1为反应的最佳投料比。