吲哚类化合物的合成研究(3)
⑴ 吲哚类化合物的抗癌活性
改革开放以来，人们的生活水平得到了很大的提升，平均寿命也越来越高。与此同时，工业化不断提高，生存的自然环境不断恶化，环境污染越来越多。随着现代社会的发展，生活节奏变得越来越快，工作压力也越来越大。平均年龄的增高和环境的恶化以及生活节奏的加快，再加上抽烟暴饮暴食等不好的生活习惯，使得癌症的发病率不断上升。而癌症又是一种很难治疗的疾病，基本很难完全治愈。目前虽然可以通过放疗、化疗、手术等方法进行治疗，但是治愈率很低。在目前的医疗制度和医疗水平下，家人朋友得了癌症意味着需要花费至少数万甚至数十万人民币来治疗，花费不菲，并且尽管花费巨大，疗效也不尽人意。癌症被视为一种绝症，已经成为悬在现在人的头顶的一把利刃，严重威胁着人的身心健康。目前国内外已经在研究中的抗肿瘤药物众多，实际但是大都疗效不够抑或因癌细胞的特殊结构，对人体的毒副作用大。所以，寻找其他高效而副作用小的抗癌药物，显得尤为重要。随着最近几年来生命科学的快速发展，肿瘤细胞的信号传递、细胞生长繁殖周期的调整、细胞凋亡的诱导、细胞内血管的生成，以及细胞与细胞外介质的作用等各种机制正在被一一解开谜团。在这样的情况下，吲哚类化合物以其对癌症的有效治疗效果，得到了人们越来越多的关注、重视和期盼。
① 长春碱类
一般我们所提及的长春碱类的吲哚类化合物是指长春新碱(VCR)和长春碱(VLB)，他们的结构较为相似，都包含一个以碳桥相连的二聚吲哚结构。两者都可以从夹竹桃科长春花植物中提取出来[7]。由于其特殊的结构和独特的作用，长春碱类药物的抗癌作用得到了广泛的关注和研究。长春碱类化合物对细胞具有选择性的杀伤，尤其是对小儿急性淋巴细胞性白血病有着很好的疗效[8]，并且起效很快。经常被与强的松一起使用作为诱导缓解剂。其对淋巴肉瘤也能有极佳的疗效，但是也存在一些缺陷，其副作用会让人恶心、呕吐、脱发以及骨髓抑制。长春新碱普遍被用来医治多种肿瘤疾病如淋巴肉瘤、急性白血病、何杰金氏病和绒毛膜上皮癌。实验研究表明长春碱类化合物能够抑制细胞的分裂和增殖，其会对细胞的有丝分裂阶段(M期)产生影响。其对细胞具有毒性，能够结合微管蛋白，从而抑制微管聚合，阻止纺锤体微管的形成，因此细胞的分裂能够在中期就停止，细胞的分裂增殖得到抑制。
图1-3 长春碱和长春新碱的分子结构图
R=CH3 长春碱，R=CHO长春新碱
② 吲哚美辛
吲哚美辛[9]是一种非甾体抗炎药，具有镇痛、解热、抗炎的作用。其会抑制环氧化酶的活性和前列腺素的合成。被广泛用于治疗关节炎、疼痛、心血管疾病。在上个世纪八十年代，研究人员就已经发现吲哚美辛等药物能够阻止肿瘤内血管的形成从而对肿瘤的生长产生抑制。有其他实验表明，吲哚美辛会抑制部分癌细胞的增殖，诱导其凋亡。还有实验研究发现，吲哚美辛会影响某些细胞生长因子mRNA的表达，从而抑制肿瘤血管的形成，达到抗癌效果。文献综述
针对吲哚美辛抗癌机制的各种研究表明，吲哚美辛的抗癌作用体现在肿瘤的各种环节[10]。影响肿瘤细胞的增殖，对肿瘤细胞进行错误的引导；对宿主的免疫监测功能进行调整，使宿主的免疫抵抗机制得到加强；促进宿主产生抗体；调节促癌基因和抑癌基因的平衡；抑制脱氧核糖核酸的合成，降低G2/M周期细胞数量，提高G0/G1期细胞比例，使S期细胞比例饿变小；调节多胺代谢并抑制转录因子kB(NF-KB)。还有学者发现，NSAIDs能够抑制肿瘤血管的生成，使肿瘤细胞失去营养来源，因此能抑制肿瘤的生长、转移和增殖，阻止肿瘤血管的形成，抑制肿瘤的转移。以上非常可能是吲哚美辛抗癌机制之一。