含脯氨酸的DKP的合成研究+文献综述(4)
1.2.3 抗病毒活性
环二肽的二酮哌嗪骨架与核苷酸的嘧啶碱基结构类似，并且已有报道称哌嗪衍生物可有效抑制HIV-1病毒，因此Sinha等[35]以环二肽为苷元配基合成了β-核糖苷和β-阿拉伯糖苷类似物，并对14种类型的病毒进行了活性测试。结果表明对水泡性口膜炎病毒、柯萨奇病毒、呼吸道合胞体病毒和艾滋病病毒显示出优秀的抑制效果。阿糖胞苷4对病毒的抑制效果比肌苷3更好，已作为抗病毒药用于临床。
1.2.4 环二肽作为细胞的信号分子的作用
1999年，Holden等[36]从Pseudoinonas aeruginosa和革兰氏阴性细菌的培养液的上层悬浮液中提取到细菌环二肽，经鉴定为细胞的信号分子，在细胞间信
号传导方面发挥重要作用。2003年，Rosa等[37]通过培养海绵共生细菌获得了一类具有生物活性的环二肽类化合物，这类化合物作为细胞间的信号传导分子在
很多生理过程中起着重要的作用，但这类化合物作为自诱导抑制剂来抑制细菌
生物膜形成的作用更引人注目。
1.2.5 环二肽对心血管系统的作用[3]
环二肽类化合物对心血管系统也具有广泛的作用。Kilian等[38]的研究表明
环(酪-酪)可使心率加快并增加冠脉血流量；而环(苯丙-酪)可减慢心率和心脏传
导速率，并降低冠脉血流量、左心室收缩压。Lucietto等[39]的研究表明，环(组-苯丙)对心血管系统的作用与环(酪-酪)相反，能减慢心率并降低冠脉血流量；而环(组-酪)可明显加快心率，但对冠脉血流量却无影响[40]。环(组-丙)和环(组-甘)可减慢离体老龄鼠的心率、降低冠脉血流量和左心室收缩压，研究表明这可能是环二肽作用于离子通道而导致的[39]。环(色-脯)的所有同分异构体均能显著减轻心动过速、心律失常和窦性节律时间[41]。环(甘-谷氨酰胺)是一种内源性环二肽，可抑制β-内啡肽或吗啡所引起的心肺呼吸抑制作用[42]。
环(组-丙)和环(组-甘)在100μmol/L时可显著抑制凝血酶活性，且在最低浓
度(0.0125 mmol/L)分别使血纤文蛋白的形成速率下降了63.3%、36.7%；环(组-
甘)还可显著抑制凝血酶诱导的血小板凝集，IC50为0.0662 mmol/L[39]。环(组-酪)能抑制腺苷二磷酸二氢酶诱导的血小板黏附和凝集，显著延长血凝时间[40]。上述实验结果表明含组氨酸的环二肽是一类潜在的抗血栓药物。
1.2.6 环二肽保护神经元的作用[3]
环(组-脯)是人们从哺乳动物中发现的第一个内源性环二肽类化合物，在动物体内，它是促甲状腺激素释放激素被焦谷氨酰氨肽酶降解后产生的代谢产物，可明显改善哺乳动物的神经功能。2003年Faden等[43]发现与环(组-脯)结构类似的环二肽，在体内和体外实验中均具有保护神经元的作用。后来的研究发现，人工合成的3个环二肽能减少直接的物理创伤和营养因子缺乏所导致的神经细胞死亡，其中两个化合物能够抑制谷氨酸神经毒性和β-淀粉样蛋白诱导的神经细胞损伤，抑制谷氨酸诱导的细胞内钙离子的升高。这些环二肽下调了大鼠脑损伤后皮层和海马中继发性损伤因子(细胞循环蛋白、水通道蛋白、组织蛋白酶和钙激活蛋白酶)mRNA的表达，上调脑内神经营养因子、缺氧诱导因子、热激蛋白等，并且显著促进脑损伤小鼠的运动功能和认知功能的恢复，减小斑块的体积，从而抑制脑损伤，表明它们有潜力成为临床治疗脑损伤的药物[44]。这些衍生物结构中环戊烷环和L-丙氨酸的存在，是其抗健忘活性的必需基团[45]。在大鼠脑中发现的内源性环二肽环(甘-脯)，具有抗健忘和促进记忆作用[46]。
1.3环二肽的合成方法
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