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4 结论 21
致 谢 22
参考文献 23
1 引言
1.1 氨基酸及其衍生物的概述
1.1.1 含氟氨基酸及其衍生物的简介
氨基酸是一类具有重要生物活性的物质，而引入含氟基团后所形成的含氟氨基酸及其衍生物由于其所含的含氟基团所带有的特殊性质可将其视为一类新兴的具有潜在生物活性的化合物,可分为三大类，分别是含氟α- 氨基酸、含氟β- 氨基酸 和含氟环状氨基酸,由于其所具有的独特的生物活性和潜在的药理学价值, 在过去的几十年来越来越多的受到药物研究领域科研工作者的关注对于未来的药物研究发展来说,含氟氨基酸及其衍生物所具有的潜在价值使其一直被医药研究人员关注和期待,在未来的发展中必定有机会吃呢个位药物合成研究中的一大类重要化合物。特别是最近几年来, 多肽药物的研究发展迅速,已有几个多肽药物成功上市,都具有一定的药用价值，但是这些多肽药物大多都是由天然氨基酸构成的,所以它们都有一个很严重的共同缺陷:“不能直接口服”。这就造成了其在销售方面的困难，完全无法与口服药竞争,为了解决这个问题,很多药物研究人员都在研究如何开发能够口服的多肽类药物。经过医药研究人员大量的实验研究最后发现,由非天然氨基酸和β-氨基酸组成的多肽可以口服，不会在人体内水解，并且常常都会具有传统多肽的构型和性质。多肽药物还具有脂溶性低、可被蛋白酶快速降解以及缺乏进入细胞的转运系统等主要缺陷。同时,具有高度的构象活动性的肽存在一个不利因素：‘生物活性肽通常可以结合不同的受体位点’，因此会在其药理作用中引起一些不良的副作用。这些缺陷不仅降低了多肽药物在人体内的药理活性,还会使一些多肽药物的药用价值受到很大限制。含氟氨基酸及其衍生物可以作为合成含氟多肽及蛋白质的重要合成砌块,多肽药物中引入含氟氨基酸后,因为含氟氨基酸具有较强的疏水性,被带入到多肽药物的疏水中心后,会使多肽药物产生特殊的结构特征和化学特性,可以大幅的提高其热稳定性和化学稳定性,同时可以提高脂溶性,并且显著的提高它们的体内生物活性。近年来,将含氟氨基酸及其衍生物作为合成砌块应用于多肽药物的合成,已经成为药物合成研究和生物医学研究的热点领域。
1.1.2 氨基酸及其衍生物的广泛应用
（1 )含氟α-氨基酸在药物中的应用
磷酸吡哆醛 ( PLP)作为转氨酶的常用辅酶, 一般在药物反应过程中起到传递氨基的作用, 同时也可以在蛋白质氨基酸、碳水化合物、脂肪类的各种代谢过程中起到一定的作用,并且可以使色氨酸转化成烟酸或 5- 羟色胺。但磷酸吡哆醛的自杀失活,可引起一系列的代谢功能紊乱，会对身体造成一定的损害。含
α- 氨基酸类化合物α- 三氟丙氨酸可以作为磷酸吡多醛的自杀抑制剂,并且在其结构中引入了氟子,可以表现出很高的生理活性,同时还具有热力学以及化学稳定性[1, 2]。
核糖核酸转录因子GCN4可同步活化40多个基因转录,促进氨基酸的合成。含氟α-氨基酸 5,5 ,5- 三氟亮氨酸可作用于核糖核酸转录因子GCN4的卷曲螺旋处对磷酸吡哆醛的自杀失活有很高的抑制性,4,4 ,4- 三氟缬氨酸也由此作用。在生理反应中可替代原有的亮氨酸和缬氨酸,以此来增加蛋白质在代谢过程中的稳定性,使其不会被体内的生物酶快速地降解失活[ 3, 4] 。
其他如含氟α-氨基酸3-氟组氨酸作为此类型的辅酶抑制剂,它可在一种新型的连接酶 ( Subtiligase)上使用,代替组氨酸的原来位置，起到抑制剂的作用。这种枯草杆菌蛋白酶( subtilisin）作为一种突变异种，可用来键合形成一种突变型核糖核酸酶 A( RNase A)，其连接活性相当于含硫枯草杆菌蛋白酶的十倍[5 , 6]。当亮氨酸拉链 ( leucine- zipper)肽段的GCN4-pl的d位置被三氟亮氨酸和优尔氟亮氨酸取代是所形成的“新亮氨酸”可以有效的提高亮氨酸在拉链的卷曲螺旋结构的热力学稳定性和化学稳定性[ 7-8] ，同时也对靶向 DNA序列有极高的亲和力和明显的特异性。