如图2。5所示，Meng Wt[17]以化合物Ⅰ-7为原料，发生傅克酰基化反应和叛基还原反应，得中间产物DL2，在正丁锂基裡条件下和Ⅰ-6发生反应，接着不淬灭直接与甲磺酸的甲醇溶液作用产出Ⅱ-4，在乙酰基作用下羟基得到保护，然后发生还原反应得到产物Ⅱ-2，最终Ⅱ-2皂化水解，制备出目标产物达格列净。

但该路线中TMS保护基非常不稳定，如果想要获得目标产物必须二次提纯，操作繁琐，并且该路线用于大规模产业化生产过程中是就会出现副产物增多，达格列净最终产品质量纯度不高、生产成本过大等问题。

2。3。2 艾格列净合成路线

艾格列净（Empagliflozin），是在世界上私有制药企业中排名第一的勃林格殷格翰医药公司研发生产的SGTL-2抑制剂。目前主要的合成方式为Xiao-jun Wang［18］等人在2014年发表的研究合成路线，反应路线如下：

图2。6 艾格列净合成路线图

Fig。 2。6  The synthetic roine of Empagliflozin

reaction condition:(a)TMSCl,NMM,DMAP, 98％;(b) (COCl)2,AlCl3, DCM,95％; (c)KTB,87％; (d) NaBH4, AlCl3, 93％; (e)I-6,iPrMgCl,LiCl,-10℃，85％; (f) AlCl3,Et3SiH,70％。

如合成路线图2。6所示，将5-碘（溴）-2-甲基苯甲酸和三甲基氯硅烷，在N-甲基吗啡啉的催化作用下发生傅克酰基化反应、取代反应，得出中间产物Ⅰ-4，另一中间体Ⅰ-3在正丁基锂条件下和Ⅰ-6发生反应，接着不淬灭直接与甲硫酸的甲醇溶液作用产出Ⅰ-2。经过乙酰基作用下羟基得到保留，然后发生还原反应得到最终产物艾格列净。

该路线中TMS保护基非常不稳定，要想得到目标产物必须二次提纯，操作繁琐，并且该路线用于大规模产业化生产过程中是就会出现副产物增多，最终艾格列净产品质量纯度不高，不利于投入工业化的应用。因此还需要加强产品路线的优化和提升。文献综述

2。3。3卡格列净合成路线

卡格列净［19］英文名Canagliflozin，是在临床实验中表现出了很好治疗效果的SGTL-2抑制剂之一。具有降低血糖含量、改善糖毒性，还可以降血压、减轻患者体重质量等［26］。测试后的不良反应较轻。因此为治疗糖尿病提供了很好的选择。综合文献资料参照S。Nomura［20］等人在2010年发表的卡格列净合成工艺，得出以下卡格列净的合成路线：

 图2。7 卡格列净合成路线图 

Fig。 2。7  The synthetic roine of Canagliflozin

如图2。7所示，他们用关键中间体溴代芳香烃做初始物，与n-BuLi发生取代反应，再与TMS保护葡萄糖内酯发生耦联反应，这两步反应都是在零下70至67摄氏度的极低温条件下进行的，得到产物后经过羟基甲基化，最后被还原成目标产物，即卡格列净。由该合成工艺路线所得到的实验产物总收率为百分之五十一。但是由于反应过程需要温度条件过低，仅为-67℃至-70℃，对于实际操作来说存在一定难度，对于工业投产的实际应用更是困难，因此认为该路线还需进行优化和改进。 

2。3。4伊格列净合成路线

伊格列净(Ipragliflpzin)是达格列净的类似物，其合成工艺与达格列净相似，如反应温度，但也有不同的地方。参照Imamura[21]等人在2012年发表的有关文献，得到以下图2。8：

图2。8 伊格列净的合成路线图

Fig。 2。8  The synthetic roine of Ipragliflpzin

如伊格列净合成路线图2。8所示，实验用2-（5-溴-2-氟苄基）苯并噻吩，也是先同n-BuLi试剂产生了溴和锂的取代反应，接着又和葡萄糖内酯耦联得到中间产物。最后一步被还原再脱去一个苄基，生成了目标产物。根据该反应路线得到最终产物的总收率约为百分之四十左右。 达格列净类似物关键中间体3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基4-乙基苯基甲烷的合成研究(7):http://www.youerw.com/yixue/lunwen_94210.html