2。3。5。2 CoMSIA模型的预测 17

2。3。5。3 测试集预测活性计算 17

2。4设计分子对接 17

2。5 药代动力学测试 18

3 结果与讨论 19

3。1 3D-QSAR模型分析 19

3。1。1 PLS分析 19

3。1。2 CoMFA预测分析 19

3。1。3 CoMSIA预测分析 21

3。1。4 测试集预测分析 22

3。2 模型的色块图 24

3。3 分子设计 25

3。4 设计分子的3D-QSAR预测 28

3。5 分子对接分析 29

3。5。1 总打分分析 29

3。5。2 分子对接表面 31

3。6 药代动力学测试 32

4 结论 35

致谢 36

参考文献 37

以奥司他韦为模板的新型抗流感药物

分子3D-QSAR研究及设计

1 引言

流感，中文的全称是流行性感冒。对于现在的人们来说流感是不陌生的，因为流感给人们带来很大的威胁和恐慌。流感是一种病毒性的感冒，其是由流感病毒的感染造成的。流感的病原体即抗原常被研究人员称作为流感病毒。由于大多数的流感病毒的致病性非常地高，因此，这使得流感有较强的感染性。在历史上的长达多个世纪中，流感就曾多次引起了很严重的流行感染，范围是在全球大部分的地区。流感给人们的日常生活和健康造成了非常大的威胁[1]。在20世纪，仅仅在这一个世纪中，流感就出现了三次较大规模的爆发，在全世界的范围内引起了人类很大的恐慌。

在科学家们进行了研究后的数据表明，哺乳类动物的病毒性流感的病原体即流感病毒，就是禽类的流感病毒的变体。应该来说，常见的禽类流感病毒的存在密切的相关着常见的人类流感的爆发和流行。禽类的流感病毒能造成禽类的感染病。禽类流感能造成禽类的全身性的感染，有感染性强、传播快的特点。从世卫组织获得的数据是，目前越来越多的人类被感染了流感，并且流感的爆发可能性在变化[2]。

流行性感冒病毒，简称为流感病毒。流感病毒被世卫组织正式的确定为正粘类病毒科的代表类型。被区分成甲（A）、乙（B）、丙（C）三型的能感染人类的流感病毒，是流感的病原体[3]。在流感病毒的表面上有两个主要的并且非常重要的表面糖蛋白：血凝素糖蛋白和神经氨酸酶糖蛋白。病毒的这两个表面糖蛋白有很多的功能，在病毒感染正常细胞的过程中各自发挥着非常重要的作用[4]。血凝素负责将流感病毒贴近到宿主细胞，然后促进流感病毒和宿主细胞的融合，其主要是通过和唾液酸的位点进行结合完成的。在病毒完成对自己的复制后，神经氨酸酶糖蛋白会切断血凝素和宿主细胞的唾液酸受体之间的联系，促进被复制好的流感病毒颗粒的释放和传播。血凝素和神经氨酸酶分子有不同的抗原特性。甲型即A型的流感病毒可将血凝素分为16个亚型，编号从H1到H16；将神经氨酸酶分为9个亚型，编号从N1到N9。

从理论上严格来说，血凝素和神经氨酸酶这两个流感病毒表面的糖蛋白都可以被视为抗流感治疗靶点。使这两个糖蛋白不能发挥功能就能防止流感病毒在宿主细胞中进行复制和传播。虽然对血凝素糖蛋白的晶体结构的分析是在20世纪的80年代初完成的[5]，但研究人员却未发现能和血凝素稳定结合的化合物分子。但对于神经氨酸酶，却开发了许多高效抗流感药物分子。例如，扎那米韦和达菲（奥司他韦）是两个目前非常成功的药物[6,7]，能有效抗流感病毒。然而，流感病毒随后发展出了耐药性，使得发展新神经氨酸酶抑制剂成为了重要和紧迫的任务[8]。