三维的定量构效关系模型研究的方法，主要是包括比较分子场（CoMFA）方法、分子比较相似性指数的分析方法(CoMSIA）、假设活性数据网格法（HASL）、距离几何学三维的定量构效关系(DG 3D-QSAR)方法、比较分子矩的分析法（CoMMA）、分子形状的分析(MSA)方法、虚拟受体(FR)方法等。定量的进行三维构效关系（QSAR）的研究是根据计算和测试化合物分子和生物大分子的三维结构的参数来进行的。其是能研究测试药物分子与受体间的物理相互作用、预测计算化合物的结构的方便的方法。使用此方法能进行药物化合物的研发。其实际上是通过化合物的图形学、QSAR方法相结合来进行药物构效关系研究的方法。

本课题的研究中，使用比较分子场的方法（CoMFA）和分子比较相似性指数分析的方法(CoMSIA）来建立3D-QSAR模型，通过模型来进行设计分子的测试计算。SYBYL软件的PLS分析统计的方法是一个很好的分析方法，使用PLS方法能得到CoMFA和CoMSIA模型的交互验证系数q2，模型的相关系数R2，标准偏差S。从这些数据能判断数据的可靠性和预测计算能力。

2。2。2 比较分子场分析方法（CoMFA）

1988年，Cramer和其他的研究者[11]共同地提出了一个被称为是分子场比较分析法（CoMFA）的方法。CoMFA方法是一种三维空间中定量的进行构效关系研究的方法。

研究人员可以通过比较分子场的分析方法（CoMFA）研究被测试化合物的理化参数。此方法能研究分子的分子场的理化性质，然后来进行定量的研究和测试被测化合物的活性。然后能得到化合物分子的结构的关系。其使用的基础理论是化学中常见的化学理论。药物化合物小分子和通过化学的共价键来进行物理相互的作用，受体分子同样是通过共价键进行相互作用。所以药物和受体应该有相同的分子场能量分布规则。对三维结构比较来说非常相近的化合物分子进行研究，能进行使用一些相同的方式、方法作用于药物、受体同样的结合位点。然后能得到应该类似的药物和受体周围的分子场能量分布。而每个化合物分子周围的分子场的能量分布是有差异的，而这导致同系列化合物分子活性不同。

使许多的分子在三维空间能保持取向一致的方法就是分子叠合的基本方式方法。对于三维结构比较相似或相同的分子在三维空间中能通过共同的骨架结构进行模拟的分子叠合。化合物的分子场能进行物理的相互作用，包括范德华力等。将一个化合物进行固定在三维空间中，然后使用一个化合物分子作为分子探针，在被固定的化合物周围进行扫描。通过探测器能记录下化合物相互作用的数据，数据包括探测的三维空间坐标，相互作用力的类型、大小等参数。然后通过比较不一样的分子的分子场的数据，能得到一组同系列化合物的分子场的差异。从而能定量的分析化合物的生物活性和分子场的联系。比较分子场的分析方法的基本方法就是定量的分析化合物结构和生物活性的联系。分子场如分子立体场、分子静电场等是比较分子场的分析方法使用的分子场。在不清楚受体结构的情况下，同样能够使用CoMFA方法。进行不同分子周围的不同性质的分子场探测，应该使用不同的粒子探针。比如使用甲烷分子可以进行探测分子的立体场，使用氢离子作为探针可以进行探测分子的静电场等。

CoMFA法是被改善的QSAR方法，是一个三维的QSAR方法。对于过去的2D-QSAR，有许多的缺点：不能在三维的空间进行测试计算、不能三维图像显示等。而且三维的构效关系法可应用在非同系物化合物的体系。因此，自从CoMFA方法被开发完成以来，就得到了非常多的研究人员广泛的使用。CoMFA方法虽然相对二维的QSAR方法有优点，但还是有一定的缺点。CoMFA 方法不能计算化合物疏水场的物理相互作用。疏水场的物理相互作用是配体-受体间物理相互作用力，其作用是非常重要的。使用传统的化学的方法不能用来解释在COMFA 中使用的PLS 统计分析技术得出的潜参数（组分数）。由于CoMFA方法选取的测试计算参数不尽一样，因此难比较测试的结果。分子场中对势能的函数的定义、选取分子场的变量、测试化合物分子叠合规律等能影响COMFA方法使用，造成数据结果不是很稳定。