4-氯乙酰乙酸乙酯和5-巯基-1-苯基四氮唑嘧啶类医药中间体的合成(3)

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1.2 嘧啶类化合物的应用

嘧啶类化合物在医药、农药等领域都有着非常重要的作用和地位，在这里主要介绍一下嘧啶类化合物在医药方面的应用。

嘧啶是一类非常重要的六元杂环化合物，作为药物分子设计和合成的基本砌块早已引起人们的关注。嘧啶类化合物在农业上作为杀菌剂、杀虫剂、除草剂的应用已有几十年的历史，其高效、低毒、广谱和作用方式独特，目前仍是新药分子设计、合成与生物活性研究中的一个十分活跃的领域。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。

嘧啶类化合物是一类含氮杂环化合物，因为这类化合物的结构特殊性，此类化合物具有着抗真菌并且能促进植物生长调节的作用，因此广泛应用于制备除草剂、杀虫剂以及杀菌剂等等。嘧啶类化合物在与金属离子形成配合物后，不仅可以延长原药的活性、半衰期和持效期，而且能够降低其对哺乳动物的活性[1]。在形成DNA和RNA的五种碱基当中，其中有三种就是嘧啶衍生物：胞嘧啶（cytosine）、胸腺嘧啶（thymine）还有尿嘧啶（uracil）。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。

1.2.1 抗癌药物

随着对嘧啶类化合物越来越深入的研究，近年来，大量具有抗肿瘤活性的嘧啶类化合物被报道，其中一些化合物更是已经进入临床试验阶段。虽然这些化合物都含有嘧啶结构，但他们的作用机制却表现出多样性。如抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、酪氨酸蛋白激酶、碳酸酐酶、二氢叶酸还原酶和干扰微管蛋白聚合等。根据嘧啶类化合物的作用靶点不同，有不同的起效方式，显示出显著的生物活性。

肿瘤的发生与多种癌基因和抑癌基因的失衡有关。几乎所有的癌基因、抑癌基因的功能效应最终都会汇聚到细胞周期上来。多数恶性肿瘤的发生、发展均与细胞周期调控功能紊乱有关，所以，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途径之一[2]。

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是细胞周期调控网络的核心分子，CDKs 抑制剂通过与 ATP竞争,结合激酶的ATP 结合位点达到抑制作用。抑制 CDKs，能够有效地组织细胞增殖，进而促进细胞分化成熟或者是促进细胞的凋亡，最终达到其治疗多种不同肿瘤的目的和作用[2]。从天然产物当中去发现高生物活性的化合物，然后对这些化合物惊醒结构修饰与改造，是目前发现新药和先导化合物的最主要途径之一。有一种天然产物，是从海洋生物海鞘类当中提取出来的具有CDKs抑制活性的生物碱[3]。将其作为先导，研究人员发现7-氮杂吲哚类嘧啶衍生物比母体化合物更加具有强抑制细胞增殖和促进细胞凋亡的作用。

卟啉化合物以其独特的结构对癌细胞有特殊的亲和作用，它能选择性地滞留于癌组织中。它作为癌的定位剂和诊治药物的研究早已引起化学家、医学家及生物学家的极大兴趣。5-氟尿嘧啶是临床广泛使用的抗代谢、抗肿瘤药物，对多种肿瘤有抑制作用，用于治疗肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症具有较好的临床效果，其单体或是与聚酯、聚酯烃、聚酯酰胺、脱氧核糖核酸、呋喃、氮氧自由基相连的5-氟尿嘧啶衍生物都具有抗肿瘤作用。

乌拉莫司丁(vralnustine)就是一种抗肿瘤药，对于乳房癌和淋巴肉瘤以及多发髓等一些恶性肿瘤有着效果非常不错的疗效。美国Meadohnson公司在1985年时开发上市的盐酸丁螺环酮(BuspiHydro-ehloride)就具有良好的抗焦虑的作用，可以将其当做5-HTA部分的激动剂使用，应用在治疗急、慢性焦虑症上。这种药物还具有疗效准确、选择性高并且成瘾可能性小等特点。日本洪制药株式会在1980年的时候，开发上市的盐酸尼莫司汀创（mustineHydr -chloride)也是一种疗效较好的抗肿瘤药物。这种药物可以缓解肺癌、白血症、脑肿瘤、恶性淋巴瘤以及消化道肿瘤(胃癌、肝癌、结直肠癌)等病症。