毒理研究

致癌作用：小鼠和大鼠分别与饲料一起给予马来酸咪达唑仑1、9、80mg/kg/日，共2年。其中在高剂量组的雌性小鼠肝肿瘤发病率和雄性大鼠良性甲状腺滤泡细胞瘤发病率均显著增加。9mg/kg/日的剂量(相当于成人剂量0。35mg/kg的25倍)并没使肿瘤发病率增加，致癌作用的机制目前尚不清楚，但是长期给药才会出现这些致癌作用，而咪达唑仑一般都是单次或少次使用。

致突变作用：咪达唑仑在鼠伤寒沙门氏菌(5株细菌)、中华仓鼠肺细胞(V79)、人体淋巴细胞或小鼠体内微核试验中均未见致突变活性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠静脉注射马来酸咪达唑仑3。5mg/kg/日(相当于成人剂量0。35mg/kg的10倍)，未见本品有致生育能力减退的现象。

【药代动力学】

咪达唑仑活性作用主要由母体药物引起。咪达唑仑母体药物通过肝脏代谢成共轭的羟基化产物，经由尿液排出。六项健康成人单剂量药动学研究得到的咪达唑仑药动学参数如下：分布容积(Vd)为1。0～3。1L/kg、消除半衰期为1。8～6。4小时(平均约为3小时)、总清除率(CI)为0。25～0。54L/小时/kg。在一项平行组研究中，静脉给予0。15kgmg/(n=4)与0。30mg/kg(n=4)的剂量，清除率无区别，说明呈线性的动力学。当给予0。45mg/kg(n=4)和0。6mg/kg(n=5)剂量时，清除率依次减少约30%，表明在此剂量范围内呈非线性的动力学。

吸收：在一项交叉试验中，健康受试者(n=17)静脉或肌内注射7。5mg咪达唑仑，结果表明肌内注射的绝对生物利用度大于90%。肌内注射后平均峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)分别为90ng/ml(20%CV)和0。5小时(50%CV)。肌内注射后1-羟基代谢产物的Cmax为8ng/mL(Tmax=1。0小时)。

肌内注射后咪达唑仑与其1-羟基代谢产物的Cmax大约是静脉注射后的一半。

分布：6个单剂量药动学研究表明健康成年人的分布容积(Vd)在1。0～3。1L/kg之间。女性、老人及肥胖者有较高的分布容积。人体内咪达唑仑可穿过胎盘进入胎儿血液循环，并在人乳汁和脑脊液中检测到咪达唑仑(参见特殊人群部分)。批发力月西

咪达唑仑在成人和大于1周岁的儿童中的血浆蛋白结合率大约为97%，主要与白蛋白结合。

代谢：人类肝微粒体外研究显示：咪达唑仑的生物转化由细胞色素酶P450-3A4介导，此细胞色素酶也在胃肠道粘膜中存在。咪达唑仑的生物转化产物中，60～70%为1-羟基咪达唑仑(也称α-羟基咪达唑仑)，而4-羟基咪达唑仑仅有5%或更少。还检测到有少量的二羟基衍生物，但未定量。经由尿排泄的主要代谢产物为葡萄糖醛酸共轭的羟基化衍生物。

抑制细胞色素酶P450-3A4的药物会抑制咪达唑仑的清除，引起咪达唑仑稳态浓度升高。

人体内静脉注射1-羟基咪达唑仑的研究表明，1-羟基咪达唑仑的药效与其母体化合物至少相同，因此咪达唑仑的净药理学作用可能归因于1-羟基咪达唑仑。体外研究显示，1-羟基咪达唑仑和4-羟基咪达唑仑与苯二氮卓类受体的亲和力分别约为咪达唑仑的20%和7%。

排泄：老人、充血性心脏衰竭患者、肝脏疾病者(肝硬化)或心输出量和肝血流量减少的患者中，咪达唑仑的清除率降低。

经尿排泄的最多的代谢产物是与葡萄糖醛酸结合的1-羟基咪达唑仑，还有少量的葡萄糖醛酸结合的4-羟基和二羟基咪达唑仑。单次静脉注射咪达唑仑后，少于0。5%的咪达唑仑以原形经尿排泄(n=5)。在一项5名健康志愿者的试验中，单次静脉注射咪达唑仑后，45～57%的剂量以1-羟基咪达唑仑共轭物的形式在尿中排泄。

持续滴注的药动学：对282名成人持续滴注咪达唑仑的研究显示，其药代动力学与在年纪、性别、体型和健康状况相似的成人中单剂量给药后获得的结果相同。不过，持续滴注可使咪达唑仑在周围组织中蓄积，长期持续滴注比短期输注的蓄积作用更大。咪达唑仑维持在达到满意的镇静效果的最低滴注速度时，可以减少蓄积作用。 批发力月西(12):http://www.youerw.com/fanwen/lunwen_172017.html