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（4）自由基清除作用 血管紧张素Ⅱ激活NADH/NADPH氧化酶，从而使氧自由基产生增加。ACEI减少血管紧张素Ⅱ的生成，有清除氧自由基的作用。ACEI减少氧自由基产生，能使NO降解减慢。心肌缺血再灌注时，释放氧自由基，导致脂质过氧化和加重心肌损伤，ACEI通过清除氧自由基和增加NO，对心肌缺血再灌注损伤起保护作用。
1.3 咪达普利概述
1.3.1 作用机理
咪达普利是一种新型具有高度选择性血管紧张素转换酶抑制剂，口服吸收后经肝脏去酯化变成活性代谢产物咪达普利拉。后者可抑制循环中RAAS系统，阻止血管紧张素I转换成血管紧张素Ⅱ、间接减少醛固酮和交感神经递质的分泌，而发挥降低外周阻力、改善血流动力学效应，利于血压下降；能抑制局部组织中RAAS，对酶的抑制时间更长，进而减少去甲肾上腺素释放、降低交感神经对心血管的作用，有助于降压和改善心功能。此药物的长期降压疗效还缘于其可使组织内缓激肽浓度升高，引起血管内皮舒张因子释放，而发挥强大的舒张血管功能。
1.3.2 药理特性
咪达普利口服后，吸收量为口服剂量的70%，其血药浓度在2h达峰值。高脂饮食会明显影响该药物的吸收。咪达普利和咪达普利拉的血浆蛋白结合率分别为85%和53%，通过尿液和粪便排泄咪达普利及其代谢产物。咪达普利的半衰期为2h，咪达普利拉的半衰期为8h，但陈红等[8]通过对24h动态血压监测的结果分析后，发现咪达普利降压疗效稳定，至少可以持续24h。在周毅等[9]对咪达普利的降压疗效和对谷/峰比值的影响的研究中，发现咪达普利片治疗后，收缩压的谷/峰比值为0.69，舒张压的谷/峰比值为0.82，说明了其降压效果稳定，可以每日服用1 次，从而增加了患者的依从性。研究还发现咪达普利对ACE的抑制作用与依拉普利相当，是卡托普利的两倍 [10] 。
1.3.3 咪达普利的不良反应及副作用
血管紧张素转换酶抑制剂的不良反应包括咳嗽、头晕、乏力等，而咳嗽的不良发应在一定程度上影响和限制了此类药物的使用[17]。血张素转换酶抑制剂导致咳嗽发生的机理，目前研究认为可能与抑制缓激肽的降解、诱发气道炎症、增加肥大细胞释放组胺等有关。咪达普利对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）系统有高选择性，从而对缓激肽系统作用较弱，延缓缓激肽水解和释放。对缓激肽蓄积有“平稳作用”，因此咳嗽发生率低于同类药物[11]。近期的研究发现咪达普利可以抑制左室重构，抑制心肌和肠系膜动脉的间质纤文化，抑制动脉粥样硬化(AS)，在MI的急性期促进纤溶，改善左室功能，以及改善HF患者的心功能，保护肾脏等作用。咪达普利的疗效不受基础AngⅡ转换酶活性、血钠及血肌酐浓度的影响［12］。
1.4 本课题研究的目的和内容
在过去的十年中，血管紧张素转化酶(AEC)抑制剂作为一种新型抗高血压药备受关注，其临床功效也得到了验证。在ACE抑制剂合成路线的研究中，我们观察到N-[(羧乙基)氨基甲酰基]四氢异喹啉派生物Ⅰ抑制活性，脲基羧基基团是良好的氢键受体，能与酶发生反应。
基于以上信息，我们认为环状亚氨基酸环上的脲基可能会产生和ACE抑制剂的羧基端一样的作用，因此我们在此要介绍(-)-(4S)-3-[(2S)-2-{[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基}丙酰基]-1-甲基-2-氧络咪唑-4-羧酸的合成。
图1.2 (4S)-1-取代-3-L-丙氨基-2-氧络咪唑烷-4-羧基酸结构式
为了验证这种亚氨基酸的作用，体外实验中将ACE抑制剂(4S)-1-取代-3-L-丙氨基-2-氧络咪唑烷-4-羧酸(2a和2b)与L-丙氨酰基-L脯氨酸和L-缬氨酸基-L色氨酸进行对比试验，后两者都是常见的二肽抑制剂，但没有像巯基那样锌离子的强配位基 [13] 。如在图1.2中所示，化合物2a和2b表现出的抑制作用与L-缬氨酸基-L色氨酸几乎相同。这些实验结果促使我们尝试对化合物2a、2b进行结构修饰，以希望能使其具有更强抑制活性。