微滤无菌过滤膜处理生物药品性能研究(3)
（3）在电子工业的应用
电子工业使用的流体包括气体和液体，过滤器大致分为气体过滤器和液体过滤器。气体过滤器采用疏水性微孔滤膜来从主体气体（氮、氢、氧）和特殊气体例如硅烷、胂、磷化氢和氨等气体中去除粒子。液体过滤器可分成为化学药剂过滤器、光敏抗蚀剂过滤器及去离子水过滤器，前两种过滤器主要用来从酸、碱溶剂和光敏抗蚀剂中去除粒子去离子水过滤器用以从去离子水中去除粒子和细菌，由于去离子水的要求很高，因此应选择洁净度高，对去离子水电阻率影响小，滤膜完整性好，孔径均匀的微孔滤膜，否则会影响去离子水的水质，进而导致电子原器件或集成电路板的报废[2]。
1.2 微孔滤膜过滤器的验证方案
1.2.1兼容性验证
兼容性验证是过滤器工艺验证项目之一，以证实工艺及工艺条件对过滤器的特定性能没有产生负面影响。如果在药品生产过程中采用无菌灌装工艺，那么工艺说明文件应当包含过滤器对该药物的微生物截留和兼容性验证资料，并且应当说明过滤器对药品成分的影响(例如对保护剂或活性成分的吸附、溶出物等)[3]。
对于工艺中使用的过滤器，通常供应商会根据其数据库信息、科学评估并结合经验给出所选过滤器的化学兼容性参考信息。通过可滤性试验及实际生产可确定所选过滤器是否满足其工艺条件需求，如压差、流速、通量、滤出液颗粒度及组分回收率等。
根据法规要求，除菌过滤器对于细菌的截留性能应当通过验证来证明工艺应用中的过滤器除菌效率没有受到工艺流体及工艺条件的负面影响。兼容性是影响除菌效率的重要因素之一，必须给予验证[5]。
兼容性验证将通过实验数据证明过滤器耐受工艺流体及工艺条件(压差、时间、温度等)，过滤器的性能并未受到影响。
在最差工艺条件下,如果过滤器能通过完整性检测，并且观察到明显的外观损坏，即可证实过滤器在该工艺下和药液完全兼容；如果能通过完整性检测，但有明显软化或变形，可判定为部分兼容，在这种情况下，应严格控制使用条件；如果过滤器不能通过完整性检测，或者有明显物理损伤，则判定为不兼容。
为了充分反应最差条件，兼容性验证的参数设定原则上要高于工艺温度，时间又要长于工艺接触时间(接触时间包括实际过滤时间和可能的调试时间)。
具有相同成分、仅仅浓度不同的同一系列药品，它们的性质和工艺条件对兼容性的影响相似，最高浓度可以作为兼容性验证的最差条件，可采用浓度最高的一种产品代表该系列中的所有产品，用该产品的验证来涵盖整个系列的产品[6]。
图 1.2 起泡点与LRV的关系
起泡点和微生物挑战有直接关联,因为起泡点与微生物截留值直接相关，如图1.2所示。
图1.2显示了在实际生物制药使用过滤器时微生物截留量与非破坏性起泡点测试的相关性。图上的每个点代表一个单独的过滤器， LRV(1og reduction value)为微生物截留值的对数， 是微生物挑战的测试结果，Y轴值越大的过滤器有越高的生物截留量。黑点表示这些过滤器可以保留＞109的微生物，换言之，这些过滤器可以提供无菌滤液，被视为无菌级过滤器。X轴显示了在挑战测试进行前起泡点测试的结果。
从这张图可以看到微生物挑战与起泡点测试之间有很明确的相关性。当起泡点变高，LRV也变大。Refi，Elford，Pall和Kimbauer，以及Leahy和Sullivan的研究也说明了起泡点和微生物截留量之间的关系，如图1.3所示，这样的关联数据可以确定某一特定过滤器在特定过滤工艺中的特性。